户外 捆绑 EMBO J丨苗义良团队揭示H3K4me3在动物早期胚胎发育中缔造及调控功能

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组卵白H3第4位赖氨酸的三甲基化（H3K4me3）是真核生物中高度保守的表不雅遗传修饰之一，平素参与细胞分化、发育及疾病发生等生物学经由。在哺乳动物中，H3K4me3由SET1/MLL复合体催化缔造，该复合体包括多种H3K4甲基转化酶 （SETD1A、SETD1B、MLL1和MLL2） 以及多个必要卵白亚基。尽管H3K4me3是活跃基因开动子上的标识性修饰，但其在基因抒发调控中的功能仍未透彻申报，尤其是在哺乳动物早期胚胎中，H3K4me3的漫衍方式发生了显赫的重编程：在合子基因组激活（Zygotic Genome Activation， ZGA）之前呈现与转录千里默关联的非经典方式，而在ZGA时分改换为与活跃基因开动子关联的经典方式。然则，这两种H3K4me3漫衍方式的造成机制偏捏调控功能仍不解确。

2024年12月5日，华中农业大学苗义良培育领衔的动物克隆与干细胞权衡团队在EMBO Journal期刊上发表题为Histone methyltransferases MLL2 and SETD1A/B play distinct roles in H3K4me3 deposition during the transition from totipotency to pluripotency的权衡论文，揭示了组卵白甲基转化酶MLL2和SETD1A/B在胚胎细胞由万能性向多能性改换经由中对H3K4me3缔造和胚胎发育的不同调控作用。

权衡东说念主员领先通过分析小鼠早期胚胎的转录组和翻译组数据，详情了胚胎中主要抒发H3K4甲基转化酶MLL2和SETD1A。随后，分散敲低Mll2和Setd1a/b （单独敲低Setd1a会激发Setd1b的代偿抒发） ，并在ZGA前的早2细胞期、ZGA发生的晚2细胞期以及ZGA后的桑椹胚期检测H3K4me3的富集变化。效果显露，MLL2不仅崇拜ZGA前非经典H3K4me3的缔造，还参与ZGA时分经典H3K4me3的造成，而SETD1A/B则主要崇拜ZGA后经典H3K4me3的缔造。此外，使用转录欺压剂短时处分晚2细胞胚胎和桑椹胚，效果显露该处分显赫裁减了ZGA后由SETD1A/B介导的H3K4me3缔造，但对ZGA时分由MLL2介导的H3K4me3缔造无影响。基于此，权衡东说念主员将胚胎中H3K4me3分为两种类型：MLL2催化的转录颓败型（Transcription-independent）H3K4me3和SETD1A/B催化的转录依赖型（Transcription-dependent）H3K4me3。

权衡东说念主员进一步商酌了转录颓败型和转录依赖型H3K4me3在小鼠早期胚胎发育中的功能。领先，不管是敲低Mll2和过抒发Kdm5b以裁减早2细胞期的非经典H3K4me3富集，照旧敲低Kdm5b和使用KDM5欺压剂来增多晚2细胞期的非经典H3K4me3富集，皆不会影响胚胎举座的基因抒发。此外，晚2细胞期经典H3K4me3富集的增多或减少对ZGA基因抒发的影响聊胜于无，这些效果标明MLL2催化的转录颓败型H3K4me3在胚胎万能性阶段存在非指挥性作用。然则，通过敲低Setd1a/b或使用KDM5欺压剂改变ZGA后胚胎的H3K4me3富集，这会显赫影响决定细胞运说念谱系分化的关节基因抒发，并导致囊胚发育受损。因此，由SETD1A/B催化的转录依赖型H3K4me3在调控胚胎多能性缔造和植入前囊胚造成经由中发达了进攻作用。

上述权衡效果揭示了早期胚胎在从细胞万能性向多能性改换经由中，MLL2和SETD1A/B通过艰难神气介导H3K4me3富集动态改换的机制，这为剖析早期胚胎发育的表不雅遗传调控机制提供了新的科学依据。

华中农业大学苗义良培育和刘鑫副权衡员为本文的共同通信作家，博士生张晶晶和孙巧然为共同第一作家。

苗义良课题组始终竭力于哺乳动物早期胚胎发育和干细胞的权衡，迄今已在Molecular Cell、Cell Reports、Genome Research、Nature Communications、Autophagy等期刊发表90多篇权衡论文。课题组因发展需要，始终招聘博士后科研东说念主员，强横宽饶具有生物信息学和发育生物学配景，有志于动物干细胞与胚胎发育权衡的后生才俊加入。

原文流畅：https://doi.org/10.1038/s44318-024-00329-5户外 捆绑

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