开心情色五月天 Cancer Cell丨扼制EZH2可一样淋巴瘤免疫原性并改善T细胞功能增强T细胞免疫疗法

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针对CD19的嵌合抗原受体T细胞 （CAR-T） 疗法也曾改换了难治性B细胞 （B-NHL） 的颐养情景，包括实足大B细胞淋巴瘤 （DLBCL） 和多发性复发性滤泡性淋巴瘤 （FL） 。但是，唯有30%-40%的DLBCL和FL患者在五年后或者守护捏久的齐备缓解。而这不同收尾背后的原因仍然不解，现在施用细胞免疫疗法时并莫得有计划会促进或毁伤捏久反应的潜在生物学或免疫学属性。这一难题部分归因于复杂的耐药机制，包括肿瘤细胞内在身分 （举例体细胞突变使淋巴瘤细胞的免疫原性裁汰） 、CAR-T细胞功能清贫或短缺捏久性，以及免疫扼制性肿瘤微环境 （TME） 。组卵白甲基更始酶EZH2的体细胞功能获取性突变每每在DLBCL和FL的生发中心B细胞 （GCB） 亚型中不雅察到。总结性征询标明，DLBCL C3/EZB分子亚型宽泛以EZH2突变和BCL2易位为特征，在CAR-T疗法后后果较差。在已确诊的淋巴瘤中，EZH2通过千里默主要组织相容性复合体 （MHC） 抒发来促进免疫逃避，从而封闭肿瘤-T细胞相互作用。此外，EZH2还戒指调遣性T细胞 （Treg） 的守护、效应T细胞的扩增，并扼制CD8+细胞 （TCF7、BACH2和EOMES） 中的缅想相关转录因子。诚然现在表不雅遗传疗法的应用越来越等闲，但它们对当然免疫反应和基于T细胞的免疫疗法的影响仍不笃定。

2024年12月5日，来自好意思国康奈尔大学威尔康奈尔医学院的Wendy Béguelin栽培在Cancer Cell杂志上发表文章EZH2 inhibition enhances T cell immunotherapies by inducing lymphoma immunogenicity and improving T cell function。 本征询发现，中国成人网EZH2扼制剂可再行激活B细胞淋巴瘤和T细胞之间的免疫突触功能，使淋巴瘤对T细胞免疫疗法敏锐。同期扼制EZH2可通过促进T细胞召募、延迟结合技艺并加多与淋巴瘤细胞的斗殴面来增强杀伤活性，并闪耀T细胞耗竭。

基于T细胞的免疫疗法已被解释可灵验颐养DLBCL和FL，但揣测反应和了解耐药性仍然是一项挑战。为了处理这个问题，本征询到手构建了不错反应东谈主类FL和DLBCL的遗传学、表不雅遗传学和免疫学的小鼠同源模子。经征询标明，EZH2扼制剂可再行编程这些模子以再行抒发T细胞参与基因并使其具有高度免疫原性。同期EZH2扼制剂并不会毁伤戒指T细胞或CAR-T细胞。相背，它们会减少调遣性T细胞，且促进缅想型CAR-T细胞CD8表型，并减少T细胞的耗竭，从而裁汰肿瘤负荷。征询团队愚弄活体双光子成像清醒，在EZH2扼制剂情况下，肿瘤微环境中CAR-T召募和相互作用加多，从而改善对淋巴瘤细胞的杀伤才气。由此标明，扼制EZH2通过平直影响CAR-T细胞来增强CAR-T细胞功效，此外还不错擢升淋巴瘤B细胞的免疫原性。该情景现在正在两项临床考研 （NCT05934838和NCT05994235） 中进行评估，以改善B细胞淋巴瘤患者的免疫颐养近况。

要而论之，本项征询清醒，扼制EZH2可再行激活B细胞淋巴瘤和T细胞之间的免疫突触功能，使淋巴瘤对T细胞免疫疗法更敏锐。同期，EZH2扼制剂通过促进T细胞召募、延迟结合技艺并加多与淋巴瘤细胞的斗殴面来增强杀伤活性，并闪耀T细胞耗竭。该策略现在正在进行临床评估。

原文聚会：https://doi.org/10.1016/j.ccell.2024.11.006

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